急性呼吸窘迫综合征：更新回顾和展望未来

然而，这些研究受到样本量小和缺乏验证的限制。其中一些研究因使用健康的非通气患者作为对照而受到批评，因为已经表明机械通气会影响代谢物。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种快速发展的呼吸衰竭，占ICU入院人数的10%，约占所有严重病例死亡率的40%。尽管死亡率和医疗负担很重，但管理的支柱仍然是支持性监护。最近的新冠病毒肺炎疫情再次激发了全世界对探索ARDS病理生理学的兴趣，寻找治疗这种疾病的创新想法。最近，已经发表了许多利用不同药物治疗靶点的试验；然而，这些制剂的长期益处仍然未知。代谢组学分析和干细胞移植等治疗策略提供了强大的研究热情，并可能在不久的将来彻底改变ARDS管理的前景。

急性呼吸窘迫综合征；ARDS药物治疗；代谢组学；间充质干细胞移植；肠-肺微生物组。

1918年至1919年流感大流行期间，一些有记录的死亡原因是“化脓性支气管炎”、“暴发性肺炎”和“肺部充满出血”。同样，在此之前的几年里，患者死于“湿肺”和“休克肺”，直到20世纪60年代才有此类文献报道。今天，我们将把这些死亡原因报告为急性呼吸窘迫综合征或“ARDS”。ARDS是一种快速进展的呼吸衰竭，由过度炎症反应引起，占重症监护室（ICU）入院人数的10%。直到1967年，才通过发表文献中对ARDS进行了描述，但那时它早已在医学界留下了印记。随着严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型大流行的表现形式多样、严重程度高、病因多样，以及发病率和公众兴趣的回升，它仍是一种诊断和治疗具有挑战性的综合征。然而，近年来在ARDS的管理方面取得了进展，结合目前已成为ARDS治疗主流的疗法，它们有可能使我们能够有效地解决需要重症监护的患者发病率和死亡率的这一常见问题。ARDS的诊断标准经过多年的发展，但目前依赖于2012年柏林定义，该定义是对美国-欧洲共识会议（AECC）ARDS定义的更新。

（1）时机：“从已知的临床损害或新的或恶化的呼吸道症状至符合诊断标准一周内”

（2）胸部影像学（X射线或CT）：“双侧混浊不能完全解释为积液、肺叶/肺塌陷或结节”。

（3）水肿的起源：“呼吸衰竭不能完全由心力衰竭或液体超负荷来解释”，“如果没有危险因素，则进行客观评估（如超声心动图）以排除静水压性水肿”。

c.重度：PaO2/FIO2≤100毫米Hg，PEEP≥5厘米水柱‍‍‍尽管治疗取得了进展，但根据ARDS的严重程度，有记录的死亡率在34-46%之间。

SARS-CoV-2是新冠肺炎的病因，它引起了公众对ARDS的关注，大约6-10%的新冠肺炎患者发展为新冠肺炎相关ARDS，需要ICU监护。在最初的疫情浪潮和随后的变异浪潮中，这是导致一些地区重症监护病房床位告罄的众多原因之一。新冠肺炎相关ARDS和肺炎符合柏林ARDS标准；正如文献所表明的那样，它们在很大程度上是肺自身的疾病。此外，与ARDS非常相似，它们具有影响患者护理和管理的多种表型。ARDS的管理也得到了发展，以满足患者的需求和疾病，从而产生了新的实验疗法，其中一些疗法显示出比其他疗法更大的疗效。所有的治疗方法都试图解决或控制综合征和发病机制的不同方面。然而，这是一个复杂的挑战。

Berlin定义给出了诊断ARDS的四个标准，但最好将ARDS理解为一种多方面的综合征，其特征是全身炎症失调、内皮和上皮通透性增加以及弥漫性肺泡损伤，导致肺泡水肿、纤维化、坏死和蛋白沉积。这些均发生在三个重叠阶段：渗出、增殖和纤维化。并非所有的患者都经历了每个阶段，也并非所有这些都必然发生。有多种风险因素，包括酗酒、肥胖、急性生理学和慢性健康评估评分（APACHE II）16的患者、输血使用增加以及感染性休克患者。7至10天的渗出期发生在最初的损伤之后，无论是肺部原因还是肺外原因。巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞到达并开始在血管和肺泡表面迁移，在此过程中破坏内皮和上皮屏障。破坏这些紧密连接会增加肺内皮和肺泡上皮的通透性，使炎症细胞、液体、蛋白质和红细胞进入肺泡含气空间。对1型和2型肺泡肺细胞的进一步损伤、表面活性物质的损失以及细胞碎片沿肺泡空域的沉积都阻碍了身体处理这种肺泡水肿的能力。因此，肺泡空腔开始充满这种蛋白质和富含细胞的液体，导致透明膜的形成，这是ARDS的组织学标志。在这一阶段发挥作用的其他因素包括肺上皮糖萼脱落、血管微血栓和血小板自身作为促炎细胞因子。

该阶段的影像学检查可能显示肺泡水肿的“双侧阴影”，患者可能需要入住ICU。增殖期发生在接下来的几天到几周内，是身体“重新校准”自身以进行修复的方式。抗炎细胞因子促进中性粒细胞凋亡和清除，巨噬细胞通过吞噬作用清除细胞碎片，2型肺细胞开始增殖并分化为1型肺细胞，上皮的完整性重新建立，液体开始通过主动转运和扩散清除。ARDS的纤维化阶段以及是什么原因导致它只发生在一些患者身上尚不清楚。此外，成纤维细胞在ARDS中的作用尚不清楚。早在渗出期，它们就活跃于分泌上皮生长因子，生长因子有助于增殖期的恢复。然而，如果增殖期延长或受损，生长因子可能过量存在，导致纤维化组织沉积，最终导致肺纤维化。在新冠肺炎大流行期间，即使使用肺保护性通气技术，ARDS后纤维化也有所增加，这进一步推动了关于ARDS谱甚至表型的讨论。由于其预后意义，了解ARDS的异质性一直是研究的主题。

如前所述，ARDS是一个异质性过程，其特征是通气-灌注不匹配和分流增加，导致低氧血症。目前，尚无有效的药物疗法可用于治疗或预防ARDS。因此，ARDS的管理侧重于治疗潜在的肺损伤，并通过机械通气提供支持性监护治疗，以最大限度地减少呼吸机诱导的肺损伤（VILI），并在出现难治性低氧血症时进行管理。肺保护性通气是指预测体重为4–8mL/Kg的低潮气量通气（LTVV）和30cmH2O的平台压，仍然是治疗ARDS的关键。LTVV被认为有助于通过防止常规潮气量引起恶性充气膨胀来最大限度地减少VILI。在名为ARDSnet研究的随机临床试验中，Brower等人证明，与传统的高容量（11.8±0.8 mL/Kg预测体重）治疗的患者相比，用较低潮气量（平均潮气量为6.2±0.8mL/Kg预测体重）的患者死亡率显著降低。肺保护性通气的另一个关键要素是提供呼气末正压（PEEP），以改善低氧血症并限制周期性肺不张。高PEEP与低PEEP的确切定义尚待确定。大多数试验使用ARDSnet小组公布的较低PEEP/较高FiO2或较高PEEP/较低FiO2值。Briel等人的研究表明，与较低的PEEP相比，较高的PEEP可降低相对死亡率，并且在两组中观察到类似的不良反应。考虑到使用的简单性和可能的临床益处，无创通气模式已被提议作为轻度至中度ARDS患者的一线干预措施；然而，关于严重低氧血症的临床结果仍然缺乏数据，无创通气的理想指征仍然不清楚。

ARDS患者使用的通气模式可分为传统通气模式和非传统通气模式。传统的、更常用的通气模式包括压力控制通气（PCV）或容量控制通气（VCV）。此外，一种称为反比通气（IRV）的策略可以应用于PCV或VCV模式，其中它的精髓是逆转了吸气与呼气（I:E）的比率。替代或非传统通气模式包括气道压力释放通气（APRV）和高频振荡通气（HFOV）。不同的试验评估了这种模式的使用，没有发现任何证据支持使用非传统通气模式而不是传统通气模式。非药物干预，如俯卧位，也被用于ARDS患者。俯卧位被认为可以通过减少腹侧与背侧跨肺压差、通气-灌注不匹配和肺压迫来改善氧合。在新冠肺炎大流行后，有更多关于俯卧姿势影响的新数据。Caputo等人在纽约进行的一项研究，显示疑似新冠肺炎的非插管的低氧患者受益于俯卧位，俯卧位5分钟后血氧饱和度显著增加。美国胸科学会/欧洲重症监护医学会/重症监护医学学会临床实践指南强烈建议严重ARDS患者每天俯卧超过12小时。

另一种非药理学干预是使用体外膜肺氧合（ECMO）。ECMO是一种体外生命支持模式，可在对标准治疗有抵抗力的肺和/或心力衰竭中提供临时支持。英国胸科学会指南建议对某些严重ARDS患者使用ECMO，这些患者因失代偿性高碳酸血症、Murray评分3或pH7.2而进行肺保护性通气。然而，在ATS/欧洲呼吸学会（ERS）/SCM指南中，没有明确的建议支持或反对ECMO治疗严重ARDS。已经对多种药物制剂治疗ARDS进行了研究。神经肌肉阻滞剂（NMBs）被认为通过减少ARDS的炎症负担和通过放松骨骼肌（注：原文为平滑肌，似有误）改善患者与呼吸机的同步来帮助治疗ARDS。患者-呼吸机不同步是机械通气患者的常见问题，当患者的通气需求与通气量不匹配时就会发生。关于NMBs在ARDS中的使用，一直存在相互矛盾的证据。2010年，ACURASYS试验证明了NMBs在ARDS中的有益作用，顺式阿曲库铵组的90天死亡率较低（30.8%）vs对照组（44.6%），两组ICU获得性虚弱的发生率相似。

最近的一项名为Rose试验的试验得出结论，早期连续输注顺式阿曲库铵的患者与采用较弱镇静策略的患者在90天死亡率方面没有显著差异。使用吸入式肺血管舒张剂是因为它们选择性地扩张通气-灌注良好的肺单位的动脉，由于更好的通气/灌注（V/Q）匹配，以达到更大的氧合。现实病例包括吸入型一氧化氮（iNO）和吸入型前列环素（如依前列醇和伊洛前列素）。在ARDS和难治性低氧血症患者中，肺血管舒张剂已被证明可以改善氧合；然而，对死亡率没有任何有益的影响，而且这些结果在不同的血管舒张剂中似乎是相似的。由于具有抗炎活性，多项试验已经检验了在治疗ARDS中的益处。最近的数据表明，新冠肺炎和非新冠肺炎患者的预后有所改善，包括中重度ARDS患者的死亡率受益。目前，重症监护医学学会（SCCM）和欧洲重症监护医学会（ESICM）为PaO2/FiO2比值200的ARDS患者使用提供了有条件的建议。然而，考虑到新数据的可用性，预计未来会有这些协会的最新建议。考虑到ARDS的快速进展和高死亡率，抗生素通常是凭经验开始使用的。然而，由于先前接触过抗生素和肺部微生物组的变化，ARDS通常因耐多药菌群而复杂，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌，这些耐药菌与恶化的结果有关。

由于ARDS的高发病率和死亡率，几十年来一直在寻求药物治疗；然而，这在很大程度上并不成功。下面，我们回顾了在ARDS患者身上进行的一些重要的药理学试验。

先前的研究表明，在基线条件下，β受体激动剂可以增强肺水肿的消退，并保持肺泡毛细血管膜的稳定性，这导致了一种假设，即它们可以保护ARDS免受肺损伤，并有助于肺泡液清除。尽管一些较老的研究支持这一理论，并且对机械通气患者的回顾性分析表明，β受体激动剂的疗效有所改善，但随后更大规模的随机对照试验（RCT）削弱了其在ARDS中的应用。最初的β-激动剂肺损伤（BALTI）试验发现，全身给予β2-肾上腺素受体激动剂在ARDS患者中的应用，但缺乏检测死亡率改善的统计效应。然而，随后的BALTI-2试验评估了使用沙丁胺醇的患者，发现死亡率没有改善，并注意到不良事件（尤其是心血管事件），表明与该治疗相关的纯危害。2017年，一项随机临床试验调查了早期联合使用ICS和β受体激动剂预防高危患者ARDS发作的安全性和可行性。59名至少有一种已知ARDS危险因素、肺损伤预测评分≥4、急性低氧血症的患者被随机分配接受布和福莫特罗雾化吸入或安慰剂治疗。该研究的主要终点是五天内氧饱和度的变化除以吸入氧（S/F）比，作为氧合改善的指标。通过S/F比的增加，治疗组在氧合方面有了更大的改善。最近对100名患者进行的另一项前瞻性研究报告了类似的发现，其中吸入沙丁胺醇作为单一疗法或与ICS联合治疗可降低有发展ARDS风险的住院患者的ARDS发病率。总之，有限的证据支持吸入LABA有助于预防严重肺损伤的假设。需要进行更大规模的随机试验，重点关注LABA的早期治疗。考虑到低血压和全身不良事件的风险，系统性β受体激动剂未在主要试验中进行测试。

西维来司他钠是中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的选择性抑制剂，过去二十年来在ARDS临床试验中进行了研究，结果喜忧参半。NE在ARDS的发展和进展中起着重要作用。先前的研究表明，NE可以提高肺血管通透性，引起肺组织的蛋白水解，并促进白细胞趋化因子的产生，所有这些都可以协同促进肺损伤。早期进行的研究已经在动物模型和急性呼吸窘迫综合征患者的血浆NE水平与肺损伤程度之间建立了相关性。因此，用拮抗剂阻断或抑制NE合成可能是治疗ARDS的可行方法。尽管西维来司他在日本被广泛使用，但其疗效仍存在争议。在日本进行的III期和IV期试验表明，西维来司他有助于早期脱离呼吸机。此外，使用日本全国管理数据库进行的一项大型回顾性研究发现，西维来司他组的三个月死亡率明显较低，入院后七天内使用西维来司他可以提高生存率。然而，在国际多中心II期研究中，未观察到无呼吸机天数的显著差异，西维来司他治疗的患者180天死亡率较高。这些差异很难解释；然而，研究表明，血清降钙素原水平为0.5ng/mL或更高和高红细胞计数可能表明对特定ARDS人群有效。2017年，Pu等人在多个数据库中对随机对照试验进行了系统搜索，以评估西维来司他钠对ARDS患者的影响。纳入6项随机对照试验，包括804名ARDS患者。结果显示，其与对照组在28至30天死亡率方面没有显著差异。此外，西维来司他治疗对通气天数、P/F比率或ICU住院时间没有显著影响。然而，敏感性分析表明，西维来司他治疗可能会影响ARDS患者的P/F水平。荟萃分析发现，虽然可能会增加P/F水平，但它似乎对28至30天的死亡率、通气天数和ICU住院时间几乎没有影响。目前缺乏随机对照试验来评估西维来司他钠在ARDS中的应用。需要更多的随机研究来证实最近的回顾性研究结果，并确定其治疗ARDS的最佳剂量和时间。

辛伐他汀是一种常用于降低胆固醇水平的药物，其作用是抑制羟甲基戊二酰辅酶a还原酶，由于其抗炎特性，被认为对ARDS具有潜在的治疗益处。辛伐他汀已被证明在体外和体内小鼠肺部炎症模型中都能抑制炎症反应。此外，在体外和气管内脂多糖（LPS）滴注后肺损伤的动物模型中，已观察到辛伐他汀可降低内皮通透性。2008年，一项随机临床试验调查了辛伐他汀是否会影响暴露于吸入LPS（一种急性肺部炎症模型）的健康人体志愿者急性肺损伤的发展。参与者随机接受辛伐他汀或安慰剂治疗，四天后吸入LPS。辛伐他汀预处理可降低LPS诱导的支气管肺泡灌洗液中性粒细胞增多症、髓过氧化物酶、肿瘤坏死因子-α、基质金属蛋白酶和C反应蛋白（CRP）在肺部和全身的分布，表明辛伐他汀对经历急性肺部炎症的人具有抗炎作用。随后，进行了一项多中心、双盲临床试验（HARP-2），以比较辛伐他汀与安慰剂在前48小时内发生ARDS的患者中的作用。研究结果表明，两组在平均无呼吸机天数、无非肺器官衰竭天数或28天死亡率方面没有显著差异。同样，一项辛伐他汀用于ARDS的随机试验，发现12个月时死亡率没有显著降低。2018年，Calfee等人。使用参与HARP-2试验的539名患者的数据进行了二次分析，并比较了亚表型（低炎症和高炎症）和治疗组的临床结果。尽管最初的试验发现辛伐他汀组和安慰剂组的28天生存率没有差异，但二次分析显示，按治疗和亚表型分层的患者的生存率差异显著。具体而言，在以白细胞介素-6和可溶性肿瘤坏死因子受体-1水平较高为标志的高度炎症亚表型中，接受辛伐他汀治疗的患者的28天生存率明显高于接受安慰剂治疗的患者，并且在90天生存率方面观察到了类似的表现。HARP-2研究的另一项二次分析根据基线天的死亡率和对辛伐他汀的反应。研究人员还检测了辛伐他汀和瑞舒伐他汀对健康志愿者单核细胞衍生巨噬细胞的影响。在用三磷酸腺苷（ATP）和LPS刺激巨噬细胞之前，用辛伐他汀或瑞舒伐他汀预处理巨噬细胞，并测量其IL-18和IL-1β的分泌。结果显示，基线天死亡率增加。然而，与服用安慰剂的患者相比，服用辛伐他汀的患者28天死亡率更低。有趣的是，辛伐他汀而不是瑞舒伐他汀降低了受刺激巨噬细胞中IL-18和IL-1β的分泌。这些发现表明，通过测定基线水平确定可能受益于辛伐他汀治疗的患者，用于ARDS患者的个性化治疗。

维生素D缺乏与肺炎患者进入重症监护室的可能性和死亡率较高有关。维生素D缺乏症在危重患者中普遍存在，并与负面结果有关。研究还表明，维生素D具有抗炎作用，调节细胞因子反应，并促进上皮细胞的生长和分化。早期的研究已经确定了维生素D水平与机械通气持续时间、ICU出院时的功能状态、重症监护后的住院结局以及危重外科患者的死亡率之间的相关性。此外，高剂量补充维生素D改善了25-羟基维生素D（25OHD）初始水平较低的危重患者的临床效果。2022年，对ALVEOLI研究进行了二次分析，以探讨维生素D状态与两种结果之间的联系：无呼吸机天数和90天生存期。研究表明，维生素D缺乏症患者的机械通气持续时间更长，90天死亡的可能性更大。与水平等于或高于20ng/mL的患者相比，25OHD水平低于20ng/mL患者预计将额外接受三天的通气。25OHD水平低于10ng/mL的患者可能需要额外通气9天，90天死亡率比水平高于10ng/mL患者高34%。鉴于这些数据，需要进行随机对照试验来确定补充维生素D对ARDS患者的临床效果。

间充质基质细胞（MSCs）是一种具有多能分化能力的梭形细胞，可从骨髓、脐带、脂肪组织等多种来源提取。最近，间充质干细胞成为人们关注的焦点，因为研究表明它们具有抗炎特性，有可能影响先天和适应性免疫系统。临床上，间充质干细胞已被用于各种疾病，包括皮肤病理性疾病、系统性红斑狼疮、HIV感染和骨关节炎，并取得了有希望的结果。鉴于其免疫调节作用，间充质干细胞在免疫调节的呼吸道病理学中被广泛研究。在一项关于博来霉素诱导的纤维化模型的临床前研究中，MSC被证明具有细胞保护特性，可以防止细胞凋亡和促进上皮细胞增殖。实验室数据还表明，其对哮喘和慢性阻塞性肺病有治疗益处。ARDS的发病机制以中性粒细胞依赖性肺损伤为特征。中性粒细胞积聚导致内皮损伤和肺泡上皮损伤，导致肺泡水肿。MSCs已被证明上调肿瘤坏死因子刺激的基因6（TSG-6），该基因通过与趋化因子CXCL8的相互作用抑制中性粒细胞迁移。MSCs还通过抑制Wnt/Bcatenin途径（Li）以及抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）驱动的Fas/FasL途径发挥抗凋亡作用。

在过去的15年里，发表了多项临床前研究，报告了骨髓间充质干细胞在动物模型中的安全性和有效性。在这些模型中，急性肺损伤（ALI）可能受到感染性、化学性或缺血性损伤的刺激。McIntyre等人对MSCs在动物模型中的实验室研究的系统荟萃分析表明，与未经MSCs治疗的对照模型相比，MSCs降低了患有ALI的动物模型的总体死亡率。重要的是，无论动物模型的类型、损伤类型、MSCs的来源和MSCs给药途径如何，都能保持这种生存效益。基于临床前数据，在1期试验中对骨髓间充质干细胞进行了研究，以评估其安全性。在START试验中，9名ARDS患者接受了不同剂量的骨髓间充质干细胞（100万个细胞/公斤预测体重至1000万个细胞/kg预测体重）。在任何患者中均未观察到与治疗相关的不良事件。在剂量递增（1-4亿个细胞）的1期REALIST试验中，中度至重度ARDS患者接受脐带来源的MSCs治疗，未观察到剂量限制性毒性。MUST-ARDS试验是在美国和英国中心进行的1/2期试验。使用三个不同的队列研究了骨髓间充质干细胞的安全性和有效性。为了评估急性安全性，队列1使用3亿个细胞进行治疗，队列2使用9亿个细胞治疗。第3组队列为随机、双盲和安慰剂对照组，治疗组（输注9亿个细胞）和对照组（安慰剂）。同样，在任何一个队列中都没有观察到与治疗相关的不良事件。在队列3中，MSCs的使用与28天死亡率（25%对45%）和无通气天数的改善相关。

气道空间由源自口咽源的非致病菌占据，并维持肺部免疫稳态。然而，实验动物模型和人类研究表明，ARDS中肠道相关细菌使得肺部微生物组群富集。有趣的是，这种微生物组“微生态失调”已被认为是继发于肠道移位而非误吸。微生物组的改变与白细胞介素-6（IL-6）水平升高和预后恶化有关。这种肠肺串扰可能是未来ARDS治疗的另一个治疗靶点，粪便微生物群移植是一种潜在的干预措施。

图1 ：科学研究中的“Omics”概念。代谢组学是最新加入的，专注于分析低分子量化合物。

如前所述，ARDS是一种具有不同表型的异质性实体。尽管进行了几十年的研究，但仍不清楚为什么一些患者会发展为严重疾病，而另一些患者则不会。有趣的是，尽管标准具有客观性，但在与ARDS一致的胸部X光片的解释中，观察者之间仍存在高达30%的变异性。此外，弥漫性肺泡损伤仅见于50%的临床诊断为ARDS患者的尸检样本。因此，代谢组学分析是对ARDS患者进行表型和分层的一种有吸引力的工具。代谢组学中测量了各种分子，包括肽、糖、脂肪酸和类固醇，并且可以使用核磁共振波谱（NMR）、气相色谱-质谱（GC-MS）和液相色谱-色谱（LC-MS）平台进行分析。Schu-bert等人于1998年进行了ARDS代谢组学分析的首批研究之一，他们在研究中使用GC-MS比较了通气性ARDS患者与通气性外科患者呼出气体中的9种代谢产物。他们发现ARDS患者的异戊二烯水平较低，异戊二烯是胆固醇代谢的副产物，被认为对活性氧具有热保护作用。

然而，这项研究受到样本量小和缺乏验证的限制。Bos等人将类似的主题应用于ARDS患者与非ARDS通气患者的呼出气，确定3-甲基庚烷、辛烷和乙醛为ARDS的生物标志物。然而，在随后的验证研究中，生物标志物仅具有中等的诊断准确性。还有学者使用H-NMR和LC-MS对支气管肺泡灌洗液（BALF）样本进行了研究，确定乳酸、支链氨基酸和乙醇以及磷脂酰胆碱水平的增加是与ARDS相关的代谢组学指纹。然而，这些研究受到样本量小和缺乏验证的限制。其中一些研究因使用健康的非通气患者作为对照而受到批评，因为已经表明机械通气会影响代谢物。展望未来，临床试验解释ARDS的不同表型是很重要的，因为ARDS的生物学异质性具有重要的临床意义。关于间充质干细胞的初步数据很有希望，通过将代谢组学分析纳入临床研究，“个性化医学”的目标可能并非不切实际。